L’amiloidosi è un gruppo di malattie rare causate dall’accumulo nei tessuti e negli organi di una sostanza fibrillare insolubile detta “amiloide” che ne danneggia il corretto funzionamento con gravi conseguenze, incluso il decesso. Le proteine anomale (37 diverse forme), cioè le proteine amiloidogeniche si depositano in diversi organi nel corpo, principalmente cuore, fegato, reni e sistema nervoso, ma possono essere interessati anche apparato gastrointestinale, cute e occhi.

Se l’amiloide che si accumula nell’organismo è costituita dalle catene leggere delle immunoglobuline di parla amiloidosi AL, cioè da catene leggere, che è la forma più comune di amiloidosi sistemica in cui la proteina anomala non è ereditaria e colpisce spesso il cuore ma possono essere coinvolti anche altri organi.

Se l’amiloide si deposita a partire dalla proteina anomala transtiretina si parla di amiloidosi TTR, una proteina che si altera o a causa di mutazioni genetiche ereditarie o per processi legati all’invecchiamento cellulare e in questo caso non è ereditaria e viene chiamata wild-type o senile. Coinvolge principalmente il cuore e a volte anche il sistema nervoso periferico provocando formicolii e intorpidimento a mani e piedi.

Per approfondire: https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045115

Il cuore è uno degli organi bersaglio in cui l’amiloide si deposita più frequentemente e tale deposito comporta una grave forma di scompenso cardiaco che genera la condizione di amiloidosi cardiaca. La deposizione dell’amiloide nel tessuto cardiaco, infatti, ha due importanti conseguenze:

  1. Riduzione dell’efficienza contrattile: l’amiloide si deposita nel tessuto muscolare cardiaco e incrementa lo spessore delle pareti dei ventricoli che diventano più rigide riducendo l’efficienza contrattile. In minor misura si deposita anche negli atri.
  2. Danno valvolare: il deposito di amiloide può coinvolgere le valvole cardiache che si ispessiscono (causando principalmente stenosi aortica) e si può alterare anche il sistema di conduzione dello stimolo elettrico.

Va notato che, pur non essendo patognomonico, i diversi tipi di amiloide sembrano avere modelli diversi di deposizione nel tessuto cardiaco. Ad esempio, l’amiloidosi a catene leggere si deposita prevalentemente in sede pericellulare, endocardica e peri-arteriosa/arteriolare, mentre nell’amiloidosi cardiaca TTR è più comune un modello di deposizione nodulare.

Per approfondire: https://doi.org/10.1016/j.jflm.2024

Il percorso del paziente con amiloidosi inizia con un primo contatto col proprio medico di medicina generale e/o con lo specialista come il cardiologo, l’internista o il geriatra che matura il sospetto clinico.

Nel sospetto di amiloidosi cardiaca è molto importante distinguere amiloidosi AL che è una malattia sistemica che da sintomi generalizzati, non solo cardiaci, e viene trattata come un tumore delle sangue, dai casi di amiloidosi TTR in cui l’accumulo coinvolge principalmente il cuore.

Segni e sintomi cardiaci possono essere: tachicardia, palpitazioni, aritmie; bradicardia, blocchi cardiaci, sincope; riduzione della pressione arteriosa; astenia, debolezza, facile affaticabilità; gonfiore delle caviglie e delle gambe e dell’addome; affanno da sforzo ma anche a riposo; cardiomiopatia (cuore ispessito e rigido).

Segni e sintomi extra cardiaci possono essere: anomalie del tessuto  cutaneo e sottocutaneo o dei tessuti molli (lividi periorbitali); disturbi della vista (per alterazione del corpo vitreo o della cornea); anomalie della funzionalità epatica (fegato ingrossato); neuropatia sensitivo-motoria; disturbi muscolari ossei e articolari( sindrome del tunnel carpale, artrosi di ginocchio e anca , stenosi del canale lombare); insufficienza renale (aumento della creatininemia, urine schiumose); macroglossia (ingrossamento patologico della lingua).

L’iter diagnostico inizia con test cardiologici, esami di laboratorio, ricerca di monoclonalità, scintigrafia con difosfonati e continua con la presa in carico multidisciplinare nei centri di riferimento qualificati.

Fonte: Prof.ssa Cristina Chimenti, Dipartimento di Scienze Cliniche, Internistiche, Anestesiologiche e Cardiovascolari Università La Sapienza di Roma, Policlinico Umberto I – Ambulatorio cardiomiopatie e miocarditi.

Le amiloidosi sono un gruppo di circa 30 patologie rare e attualmente non ci sono dati specifici per quanto riguarda la frequenza della malattia in Italia.

Le amiloidosi più comuni ad interessamento cardiaco sono due:

  • 1) l’amiloidosi da catene leggere (AL)
  • 2) l’amiloidosi da transtiretina (ATTR). Quest’ultima si divide a sua volta in due forme: l’amiloidosi da transtiretina wild-type (wtATTR) e l’amiloidosi da transtiretina ereditaria, più correttamente denominata amiloidosi da transtiretina variante (ATTRv).

Il dato più aggiornato e recente circa la prevalenza di amiloidosi da transtiretina wild-type in Italia è fornito da uno studio pubblicato nel 2023 condotto su dati del registro della Regione Toscana. Il dato riportato stima una prevalenza di circa 90 soggetti per milione, dato che quasi certamente è da considerarsi sottostimato. E’ da sottolineare che a volte l’amiloidosi da transtiretina wild-type viene definita anche “senile” dato che l’età avanzata è una delle caratteristiche di questa forma di amiloidosi cardiaca che si presenta maggiormente negli individui over 65 e di sesso maschile.

Le altre due forme di amiloidosi (l’amiloidosi AL e l’amiloidosi da transtiretina ereditaria) sono decisamente più rare, cioè 7-10 casi per milione.

La forma ereditaria è una forma autosomica dominante (il difetto genetico viene ereditato da uno solo dei genitori, che ha il 50% di possibilità di trasmetterlo ad ogni figlio). A causa delle varie mutazioni di transtiretina osservate nelle diverse aree geografiche che in certe regioni sono endemiche, la prevalenza della forma ereditaria è difficile da stabilire.  L’Italia, comunque, non essendo un territorio endemico per la forma ereditaria presenta una prevalenza bassissima, 10-12 casi per milione.  Ciò significa che una proporzione realistica tra la forma di amiloidosi ereditaria e la wild-type è di circa 1 soggetto a 10.

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Oggi è possibile curare le forme di amiloidosi cardiaca causate dal deposito di transtiretina (la forma ereditaria e la forma wild-type) e l’amiloidosi da catene leggere (amiloidosi AL). Esistono opzioni terapeutiche efficaci ed esistono due approcci di trattamento, uno è quello che prevede il trattamento specifico dell’amiloidosi, l’altro quello che prevede il supporto delle sue complicanze.

Quando si parla di trattamento specifico definiamo la cosiddetta terapia “disease-modifying” che chiaramente cambia a seconda della forma di amiloidosi su cui vuole agire.

Nel caso di amiloidosi AL si tratta di una chemioterapia mirata a distruggere il clone plasmacellulare e negli anni gli ematologi hanno via via ottimizzato i protocolli di cura applicabili che sono diventati sempre più efficaci.

Per quanto riguarda la forma ereditaria, in questo momento sono disponibili sia i farmaci stabilizzanti che i farmaci silenziatori. Per quanto riguarda le forme cardiologiche pure, quindi tutte le amiloidosi wild-type e quelle ereditarie che non hanno una componente neuropatica, al momento l’unico farmaco prescrivibile è il farmaco stabilizzante.

Il trattamento di supporto si riferisce alla gestione dello scompenso cardiaco e in questo caso si utilizzano principalmente i farmaci diuretici; recentemente sono stati pubblicati degli studi che suggeriscono l’utilizzo anche di inibitori di SGLT2 (le glifozine) e dei diuretici risparmiatori di potassio nei pazienti con amiloidosi cardiaca da transtiretina.

L’innovazione terapeutica sta continuando e sono in fase di studio e ricerca farmaci che saranno in grado di aggredire la patologia nelle diverse fasi della cascata amiloidogena , dalla produzione al livello di DNA alla rimozione della deposizione di amiloide nel cuore, con l’auspicio che potranno essere  a breve disponili  per i pazienti.

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